一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助化疗

荷兰临床研究审计研究课题所的 van Zeijl 多约期对前列腺癌的（一新）特别设计外科切除术开展了系统对综述，文章刊载在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲地区每年有数万人临死于前列腺癌，其感染领军仍随之放缓，迄今为止 IIa-c 期和 III 期病患的 5 年共存领军分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病患的 1 年共存领军为 35～62%。对于 I-IIIb 期病患，切除术仍是外科切除术的基石，但无论如何改进术式，仅仅有别于切除术都并不需要进一步减低共存领军，必须依靠特别设计外科切除术伎俩。

系统对靶向外科切除术和病原体疗法已被推测必要，研究课题者查询了从 2000 年 1 月初到 2016 年 3 月初 I 到 III 期可切除前列腺癌的就其 II/III 期临床研究检验，以审核（一新）特别设计外科切除术对替代官能前列腺癌的。

特别设计外科切除术

特别设计外科切除术的临床研究检验主要集中所在转到肿瘤 ≥ 1.0 mm 且 10 年共存领军 ≤ 50% 的 III 期术后的病患，大部分临床研究检验针对替代官能 II 期病患或 IV 期病患。外科切除术模式除此以外治疗、病原体外科切除术、介导、狂犬病、抑止 CTLA-4 抑止体、抑止 PD-1 抑止体、BRAF 和 MEK 类固醇（参阅平面图 1）。

平面图 1 前列腺癌系统对外科切除术的的发展

1． 治疗

尽管重排领军仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转到官能前列腺癌的准则外科切除术方案，中所位共存为 5.6～11 月初。由于既往研究课题样本量较少，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究课题。

2． 病原体外科切除术

病原体疗法是通过触发病患病原体系统对、增强病原体其所答来对抑止帕金森氏症，领域前途较差。由于前列腺癌是病原体原官能最强的帕金森氏症之一，多约数十年该领域研究课题广泛领域， 1995 年介导 a（IFNa）被首肯可用特别设计外科切除术，2011 年开始病原体检查点类固醇不断兴起，这些病原体疗法有更很低的重排领军、更少的不止共存（PFS）和总共存（OS）。

1) 介导

IFNa 外科切除术中所晚期前列腺癌的效果未曾想得到推测，FDA 首肯 IFNa 可用特别设计外科切除术是基于 1995 美国南部协作组的一项随机相非常 检验（RCT），该检验结果显示很低浓度 IFNa 必需缩减无入院共存（RFS）和 OS，但该研究课题的样本量比起较少（n = 280）且研究课题结果显示抑制剂有毒很强。便的 RCTs 和其他研究课题都未能推测 IFNa 能缩减远期无转到共存（DMFS）和 OS。

该抑制剂不存在疑虑的另一个原因就是其严重的有毒抑制作用严重降低了病患的共存质量。未来研究课题其所致力于识别系统对受益于 IFN 外科切除术的亚组青年人，以防止无获利青年人接受可能会的外科切除术。迄今为止发现聚乙二醇（IFN-a-2b）看来能缩减 IIb/III-N1 期和溃疡型病患的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在开展或已完毕的替代官能前列腺癌特别设计外科切除术的 III 期临床研究检验

1NCT01502696已确定T(2-4)bN0M0样本量1200妥善处理2年PEG IFN-a 2b相非常观察官能研究课题绕道OS, RFS, QoL, 有毒精神状态R完毕等待时间20202NCT01274338已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

妥善处理

1 年伊匹单抑止

相非常1年很低浓度重整IFN-a 2b绕道

OS, RFS, QoL, 有毒

精神状态

C

完毕等待时间

2018

3

NCT00636168

已确定

III

样本量

951

妥善处理

3 年伊匹单抑止

相非常

阿司匹林

绕道

OS, RFS, QoL, 有毒

精神状态

F

完毕等待时间

2015

4

NCT02506153

已确定

III 或 IV

样本量

1378

妥善处理

1 年帕母单抑止

相非常

1 年很低浓度重整 IFN-a 2b

绕道

OS, RFS, QoL, 有毒

精神状态

R

完毕等待时间

2020

5NCT02362594已确定

III

样本量

900

妥善处理

1 年帕母单抑止

相非常

阿司匹林

绕道

OS, RFS

精神状态

R

完毕等待时间

2023

6

NCT02388906

已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

800

妥善处理

1 年伊匹单抑止和阿司匹林匹配纳武单抑止

相非常

1 年纳武单抑止和阿司匹林匹配伊匹单抑止

绕道

OS, RFS

精神状态

C

完毕等待时间

2019

7

NCT01667419

已确定

III

样本量

475

妥善处理

1 年威罗菲尼

相非常

阿司匹林

绕道

OS, RFS, QoL, 安全官能

精神状态

C

完毕等待时间

2020

8

NCT01682083

已确定

III

样本量

852

妥善处理

1 年约拉菲尼或曲美替尼

相非常

阿司匹林

绕道

OS, RFS, 安全官能

精神状态

C

完毕等待时间

2018

备注

R-招募，C-关停，F-完毕，PEG-聚乙二醇化，IFN-介导，

OS-总共存，RFS-无入院共存，QoL-共存外科切除术

2) 狂犬病

前列腺癌狂犬病可可借持续官能的病原体重排以阻挡转到。前列腺癌细胞才会表约各种类型的就其抑止原，最即使如此的狂犬病是能构成所有就其抑止原供抑止原递呈细胞才会（APC）识别系统对并可借充分的病原体其所答。中所期抑止原异质官能和可借的病原体诱导比起较弱，此时狂犬病可能更容易地发挥抑制作用。

利用暂时官能细胞才会造成的狂犬病是典型的个体化外科切除术，但制备这些狂犬病耗费很长，这给同种当是狂犬病的领域留下了空间。既往临床研究检验结果显示迄今为止的同种当是狂犬病的欠佳，有些甚至可能有害物质，而暂时官能狂犬病前途较差，2014 年 Wilgenhof 等利用暂时官能细胞体状细胞才会（DC）外科切除术 III/IV 期术后病患，6.4 年中所位随访期过后有 1/3 病患不止共存且少于 50% 的病患存留。

3) 抑止 CTLA-4 抑止体

细胞才会有毒 T 细胞才会就其抑止原 4（CTLA-4）是病原体检查点肽类固醇，CTLA-4 紧密结合 APC 能诱导 T 细胞才会功能，进而削减病患自身的病原体重排。伊匹单抑止可以阻塞 CTLA-4 抑制作用，作出贡献 T 细胞才会激活和再生。临床研究医师需要警惕伊匹单抑止的过多反应，最罕见的过多重排除此以外很低血压、肠癌、新陈代谢系统对副重排（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红斑和重度眩晕。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 大多结果显示伊匹单抑止显着减低 III-IV 期病患中所位 OS，28.5% 的病患传染病想得到了控制。因此欧洲地区处方药总局（EMA）于 2011 年首肯伊匹单抑止可用 III 和 IV 期必切除前列腺癌病患的外科切除术。迄今为止有数项临床研究检验仍在开展，以研究课题不同浓度伊匹单抑止针对不同已确定病患的。

4) 抑止 PD-1 抑止体

程序官能丧生肽-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞才会表面的 T 细胞才会共诱导肽。正常其组织中所 PD-1 与其配体 PD-L1 紧密结合后必需诱导可能会的病原体其所答，维持病原体耐受。前列腺癌细胞才会表约 PD-L1 必需诱导 T 细胞才会激活和再生，抑止 PD-1 抑止体必需阻塞这一抑制作用。

相对于伊匹单抑止，抑止 PD-1 抑止体的过多反应较少愈演愈烈但有毒相当，主要的过多反应除此以外很低血压、肠癌、丙型肝炎甚至肝衰竭、新陈代谢传染病、肾炎、肾功能减退以及红斑、瘙痒症等皮忆有毒重排。

2015 年 EMA 首肯抑止 PD-1 抑止体纳武单抑止和帕母单抑止可用外科切除术必切除的 IIIc 和 IV 期前列腺癌，同年 FDA 首肯联合行动领域纳武单抑止和伊匹单抑止外科切除术中所晚期前列腺癌。研究课题推测纳武单抑止显着减低 BRAF 野生型病患的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项就其临床研究检验非常抑止 PD-1 抑止体与抑止 CTLA-4 抑止体或 IFNa 的，以及抑止 PD-1 抑止体可用可切除中所晚期前列腺癌病患的，迄今为止检验仍在开展。

5) BRAF 和 MEK 类固醇

约 50% 的前列腺癌病患不存在 BRAF 基因型，基因型与日照有关。触发的糖类丝氨酸 BRAF 通过触发丝裂原激活肽丝氨酸（MAPK）闭环在细胞才会再生中所发挥重要抑制作用，而 MEK 是 MAPK 闭环下游的酪氨酸丝氨酸。

研究课题结果显示 BRAF 类固醇威罗菲尼和约拉菲尼必需诱发 III-IV 期 BRAF 基因型的病患造成强烈的其所答，但 6～8 月初后病患才会出现细菌官能和传染病进展，这种细菌官能大部分是由于 BRAF 于是又触发或 MEK 基因型（参阅平面图 2）。

联合行动领域 BRAF 类固醇和 MEK 类固醇必需缩减 PFS 和 OS，增加重排领军。罕见的抑制剂副重排除此以外关节痛、眩晕、外阴、恶心和很低血压，BRAF 类固醇还能诱发忆损害，如红斑、乳胶、可能会角化，甚至皮忆。

平面图 2 BRAF 类固醇愈演愈烈细菌官能的基本原理

一新特别设计外科切除术

一新特别设计外科切除术不仅能改善实体的肾功能，还能减低切除术切除领军和局部控制领军，其必需通过监测重排和术后病理开展审核，对一新特别设计外科切除术不其所答的病患可以改用更合适的妥善处理。替代官能前列腺癌的一新特别设计外科切除术还处在中所期阶段，以病原体外科切除术居多，除此以外介导、抑止 CTLA-4 抑止体、抑止 PD-1 抑止体、BRAF 和 MEK 类固醇、T-VEC，就其临床研究检验仍在开展中所。

（T-VEC 是一种溶瘤病原体，2016 年被首肯可用外科切除术中所晚期前列腺癌。T-VEC 必需在细胞才会中所复制并激发这些细胞才会造成炎症才会-巨噬细胞才会集落激发位点（GM-CSF），当这些细胞才会硫化时 GM-CSF 被释放。）

小结

（一新）特别设计外科切除术在中所晚期前列腺癌的较差引发了广泛领域的重视，大家都在翘首所想 III 期临床研究检验的验证结果，鉴于前期检验观察到的过多流血事件严重影响病患生活质量，在重视 RFS 和 OS 的同时，也要重视共存质量的审核。

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编辑： 汪宇慧